TNF-α单抗作用机制及获批适应证

• 作用机制
  • 结合TNF-α，阻断其与受体结合
  • 引发炎症细胞凋亡
• 获批适应证
  • 阿达木单抗（ADA）
    • 2016年美国获批NIU适应证
    • 2020年中国获批NIU适应证
    • 全球获批19个适应证
  • 英夫利昔单抗（IFX）
    • 2007年引进中国用于IBD治疗
    • 治疗NIU属超适应证应用

抗TNF-α单抗在NIU治疗中的应用建议

临床应用推荐

• 应用决策
  • 综合多因素权衡风险与获益
  • 取得患者及家属知情同意
• 治疗目标
  • 控制炎症
  • 预防复发
  • 保护视力
• 药物选择
  • 个体化治疗
  • 多学科合作

具体建议

• 难治性非感染性非前葡萄膜炎成人患者
  • 推荐ADA/IFX作为二线免疫抑制治疗（证据类型：I；证据质量：高；推荐强度：强烈推荐）
• 严重葡萄膜炎患者
  • 考虑将ADA/IFX作为一线治疗药物（证据类型：III；证据质量：低；推荐强度：酌情推荐）
• 特定病因NIU患者
  • 眼部炎症反复严重发作或有高致盲风险的Behcet病相关葡萄膜炎（BDU）患者，ADA/IFX可作为一线免疫抑制剂治疗（证据类型：II；证据质量：中；推荐强度：强烈推荐）
• 难治性儿童NIU患者
  • ADA/IFX可作为二线免疫抑制剂治疗
  • 幼年特发性关节炎（JIA）相关性葡萄膜炎（JIAU）及慢性前葡萄膜炎儿童患者，炎症严重控制不良或伴有预后不良因素时，可联合甲氨蝶呤（TMX）作为一线治疗用药（证据类型：I；证据质量：高；推荐强度：强烈推荐）

禁忌证

• 对单抗或制剂中其他成分过敏者
• 活动性结核或其他严重感染疾患
• 中度到重度心力衰竭患者
• 外科手术围手术期
• 恶性肿瘤患者（FDA列为黑框警告）

用法用量

• ADA
  • 成人葡萄膜炎患者：首次皮下注射80mg，1周后每2周皮下注射40mg
  • 2岁及以上儿童葡萄膜炎患者
    • FDA：按体重分档确定剂量
    • CHMP：按体重分档确定剂量，联合MTX治疗
    • CARRA：两种给药方案，剂量同FDA标准治疗剂量
    • 我国：每2周1次
• IFX
  • 常用剂量：第0、2、6周时3 - 10mg/kg静脉注射，随后按需调整
  • CARRA建议：6 - 10mg/kg，第0、2周静脉给药，之后每4周静脉滴注1次

联合用药

• 非生物类免疫调节药物
  • 可与激素和（或）cDMARDs联合使用，综合制定方案
  • 联合使用可能减少ADAbs产生，但单药治疗也有疗效
• 其他生物制剂
  • 不推荐和阿那白滞素、阿巴西普和其他TNF - a抑制剂同时应用

疗效、疗程与失应答对策

• 疗效评估
  • 开始应用后3个月内评估，未达控制每2 - 6周随访，有效者每1 - 3个月随访
  • 随访时进行疗效和安全性评估，按需进行辅助检查
• 用药疗程与减量
  • 连续用药12个月以上，且眼部炎症持续静止＞6个月时可减量
  • 严重患者延长用药时间，与全身疾病相关时共同决策
• 无应答/失应答对策
  • 反应不足患者，建议缩短用药间隔/增加用药剂量
  • 多项研究证实高剂量治疗的可行性和安全性

用药安全及特殊人群应用管理

• 用药筛查与监测
  • 用药前筛查活动性感染、心功能及肝肾功能等，必要时行MRI检查
  • 用药后定期监测不良反应，调整监测频率
• 妊娠期及哺乳期用药
  • 计划妊娠及妊娠早、中期用ADA／IFX，晚期不用；哺乳期酌情用（强烈推荐，证据类别III，质量高）
  • ADA和IFX为B类妊娠用药，含IgC1 Fc片段可通过胎盘
  • 英、美指南提出ADA、IFX在妊娠早中期使用安全，不增加不良结局
  • CZP不含Fc段，全程可用，可治疗NIU，控制炎症且安全
• 围手术期
  • 低感染风险眼部手术，不停止ADA／IFX治疗；非眼部或高风险手术，必要时暂停（强烈推荐，证据类别III，质量中）
  • 需评估感染风险和疾病控制情况决策
  • 多数眼科手术低感染风险，NIU潜在复发，可不停药
  • 不同手术和指南对生物制剂停用和重启有不同建议

本共识的局限性

• 主要对ADA及IFX应用建议，很多临床问题未解答
• GLM、CZP等单抗疗效证据不足，需后续研究完善

医学文献引用总结

风湿免疫相关

• 英夫利昔单抗治疗幼年特发性关节炎的高剂量应用
• 多发性硬化相关葡萄膜炎
• TNF - α 阻滞剂与中枢神经系统脱髓鞘
• 抗 TNF 疗法安全性的英国风湿病学会和英国血液学与血浆治疗学研究协会类风湿关节炎指南
• 抗风湿药物在孕前、孕期和哺乳期的使用的欧洲抗风湿病联盟要点
• 评估抗 TNF - α 在类风湿关节炎中的疗效：3 个月是否足够
• 英国风湿病学会生物 DMARD 在炎症性关节炎中的安全指南执行摘要

皮肤病相关

• 中国银屑病生物制剂治疗指南（2021）

生殖健康相关

• 2020 美国风湿病学会风湿和肌肉骨骼疾病生殖健康管理指南

葡萄膜炎相关

• 赛妥珠单抗和戈利木单抗治疗非感染性葡萄膜炎的疗效和安全性
• 赛妥珠单抗治疗免疫介导性炎症疾病所致葡萄膜炎的长期随访：80 例多中心研究
• 儿童和青少年非感染性葡萄膜炎的全身管理更新

炎症性肠病相关

• 生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见

TNF - α 与生殖相关

• TNF - α 和抗 TNF - α 制剂在孕前、孕期和哺乳期的作用